8月25日，中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥研究組在Journal of Experimental Medicine期刊在線發表了題為“Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的研究論文。該研究首次揭示了極光激酶B-三磷酸腺苷酶家族蛋白2(AURKB-ATAD2)信號軸在胃腸間質瘤（GIST）中的促癌作用，系統闡述了AURKB作為晚期GIST治療靶點的理論基礎，對耐藥的GIST患者具有重要臨床意義。
GIST是最常見的間葉細胞來源的胃腸道腫瘤，近年來發病率逐年增加。盡管伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑是標準治療方案，但幾乎所有患者最終都會出現耐藥，導致疾病進展及生存期受限。在GIST中是否存在受體酪氨酸激酶以外的優質治療靶點及治療策略，是基礎研究和臨床研究都尤為關注的科學問題。
營養與健康所博士研究生程裕梅在王躍祥研究員指導下，通過早期/晚期GIST多組學篩選、CRISPR篩選和高通量化合物篩選三重整合篩選，鑒定出AURKB為不依賴于KIT突變類型的GIST新型治療靶點。發現AURKB在高危及轉移性GIST中顯著高表達，而在低中危腫瘤中幾乎不表達，這種表達上調由轉錄因子FOXM1直接調控。AURKB基因敲除顯著抑制了腫瘤細胞在體外和小鼠體內的生長，并誘發細胞周期阻滯、衰老和凋亡。機制研究表明，AURKB通過自身激酶結構域與ATAD2結合，穩定了ATAD2蛋白避免其被多聚泛素化標記降解。被穩定的ATAD2蛋白通過調控與DNA損傷修復相關基因區域的染色質開放性調節基因表達，增加腫瘤細胞抵抗DNA損傷并穩定基因組的能力，進而發揮促癌作用。
值得注意的是，AURKB抑制劑AZD1152在多種臨床前模型，包括對多線激酶抑制劑耐藥的患者來源移植瘤模型，表現出強效抗腫瘤活性，且未引起明顯毒副作用。該研究不僅為晚期GIST提供了新的治療方向，也為AURKB抑制劑的臨床轉化奠定了基礎。
營養與健康所博士研究生程裕梅為該論文的第一作者，營養與健康所王躍祥研究員、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院汪明教授以及營養與健康所王思敏博士為該論文的共同通訊作者。此研究得到了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院曹暉主任和沈艷瑩博士的支持與幫助。此項成果獲科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市優秀學術帶頭人等項目資助，也得到了營養與健康所所級公共技術中心的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20250256
圖：AURKB作為晚期GIST治療靶點的機制示意圖
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