8月5日，中國科學院上海營養與健康研究所李虹研究組與復旦大學附屬中山醫院胡博團隊合作，在Cell Reports Medicine期刊發表了題為"Computational Framework for Prioritizing Candidate Compounds Overcoming the Resistance of Pancancer Immunotherapy"的研究論文。該研究開發了一個數據驅動的計算方法IGeS-BS，可推薦與免疫治療協同增效的化合物，為開發聯合用藥方案和克服免疫治療耐藥提供了新思路。
癌癥具有高度異質性，基于分子組學預測藥物響應是癌癥精準治療的重要任務之一。前期李虹研究組對藥敏預測的深度學習算法進行了綜合評測（Brief Bioinform?2023, 24(1):bbac605）、開發了預測單藥響應的遷移學習算法DiSyn（J Pharm Anal 2025,15(6):101128）、開發了預測藥物組合協同效應的算法JointSyn（Bioinformatics?2024, 40(10):btae604），這些方法主要適用于化療或靶向治療藥物。近幾年，免疫治療特別是免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade, ICB）療法，已成為腫瘤治療領域的革命性突破。然而，臨床實踐中普遍存在的耐藥性問題嚴重制約了其治療效果。ICB療法與化療或靶向治療的聯合使用已成為克服免疫治療耐藥性的重要途徑，但目前聯合用藥方案主要依賴經驗篩選。
針對此問題，研究團隊創新性地開發了名為IGeS-BS的計算框架。該研究整合分析了公開數據庫和文獻中近千例免疫治療患者的轉錄組數據，鑒定出33個可穩定預測免疫治療療效的腫瘤微環境特征（IGeS）；進而基于化合物擾動前后的轉錄組設計打分函數評估化合物對IGeS表達水平的影響，該打分函數的得分反映了化合物提高免疫治療療效的可能性，得分越高的化合物越可能與ICB治療聯用達到更好的治療效果。研究團隊將IGeS-BS用于13種癌癥，繪制了包含萬余種化合物的免疫療效增強圖譜，成功篩選出具有協同增效作用的候選化合物。實驗驗證表明，兩個高得分化合物SB-366791和CGP-60474顯著逆轉了抗PD-1治療耐藥。此外，SB-366791和mitoxantrone與PD-1抑制劑聯用顯著改善了肝癌、結腸癌、肺腺癌的治療效果。這項研究為免疫治療聯合用藥提供了一個計算預測框架，隨著化合物或藥物擾動數據的增加，IGeS-BS能更準確地篩選可提高免疫治療療效的化合物或藥物，推動免疫治療聯合用藥新方案的發現。
中國科學院上海營養與健康研究所博士后馮方尤敏、復旦大學附屬中山醫院何天、中國科學院上海營養與健康研究所副研究員林平、上海市老年醫學中心胡進武為該論文的共同第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所李虹研究員和復旦大學附屬中山醫院胡博副研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到國家自然科學基金、上海市自然科學基金、中國科學院青促會和上海市“揚帆計劃”等項目資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102276
圖：免疫治療聯用藥物篩選的計算方法和實驗驗證
推送單元：李虹研究組、科技規劃與任務處
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