近日，中國科學院上海營養與健康研究所楊立峰研究組和中國醫學科學院/北京協和醫學院王琳團隊在Life Metabolism雜志，合作發表了題為“Dietary sulfur amino acids restriction improves metabolic health by reducing fat mass”的研究論文，并選為該期的封面文章。該研究發現了小鼠含硫氨基酸（SAAs，包括甲硫氨酸和（半）胱氨酸）限制飲食，在不影響小鼠正常進食和運動的前提下，通過調節全身各器官的葡萄糖，氨基酸和脂質的時空代謝網絡重塑，可實現1周內快速減脂減重達30%，并顯著改善胰島素敏感性。這為肥胖者實現“健康減肥”和糖尿病人增強胰島素敏感性的精準營養干預治療，提供了理論依據和潛在的治療靶點。
肥胖是誘發代謝綜合征的重要危險因素，目前的臨床干預手段如藥物治療、減重手術及生活方式管理可取得顯著成效，但其高昂費用、術后安全性、長期依賴及停藥后反彈等問題，也引發公眾相關困擾。近年來廣泛研究的飲食干預策略，如間歇性禁食（IF）、生酮飲食（KDs）及特定營養素限制，已被證實通過增強代謝信號，促進脂肪氧化等方式對體重控制有效。然而，長期禁食引發的情緒低落、認知障礙、毛囊干細胞死亡以及長期高脂肪攝入引發的血脂、胃腸道異常等問題都難以避免。在限制特定營養素攝入的方法中，飲食氨基酸限制已被證實是一種強有效的抗肥胖策略。限制支鏈氨基酸（BCAAs）的攝入量，可通過抑制mTORC1活性、促進線粒體呼吸，從而增加能量消耗。但因BCAAs在肌肉蛋白質合成中的重要性，其攝入限制在不同人群中的安全性和適用性仍有待考量。SAAs也因其在慢病進展中的多方面作用，近年來備受關注。甲硫氨酸限制被發現在不同物種中均與壽命延長、胰島素敏感性增強及氧化應激減少相關，（半）胱氨酸則在氧化還原穩態及鐵死亡（ferroptosis）等領域，尤其是腫瘤學中被廣泛研究。然而，甲硫氨酸與（半）胱氨酸的單獨及聯合作用對減重的調控機制仍不清楚。
本研究采用熱量相同的飲食方案，以小鼠為研究對象 ，系統對比了不同濃度的含硫氨基酸限制飲食（SAAR）和支鏈氨基酸限制飲食（BCAAR）對減肥相關代謝的影響。即與標準氨基酸飲食相比，去除（半）胱氨酸并將甲硫氨酸含量降低至1/6，在1周內即可引發體重下降約30%，其中雄性小鼠的性腺白色脂肪組織重量減少了75%，雌性小鼠減少55%。而BCAAR僅顯示出輕微的體重減輕并存在性別差異。更重要的是，即使在每周SAAR飲食和標準氨基酸飲食交替干預模式下，SAAR的益處仍得以維持。在保留肌肉、心臟等重要生存器官質量的同時，小鼠正常活動和食欲也完全不受影響，而胰島素的敏感性顯著性增強。
為了進一步研究SAAR減脂減重的調控機制，研究人員利用糖、氨基酸和脂質的不同種類穩定同位素示蹤，分別在生理條件和肥胖模型小鼠中，追蹤體內各個器官的代謝變化：在進食期間，SAAR增加了葡萄糖攝取和三羧酸循環（TCA循環）在各器官中的代謝流量，以保證小鼠的正常生命活動。同時抑制了白色脂肪組織（WAT）和肝臟中的脂質從頭合成，導致小鼠脂肪來源受阻；在禁食期間，SAAR動員全身脂肪庫，增強脂肪降解，產生大量游離脂肪酸并增強β氧化進行供能。由此，SAAR通過對糖、氨基酸和脂質的系統性時空代謝重塑，實現了小鼠的健康減脂減重，并顯著增強胰島素敏感性。
此外，研究團隊為了探明SAAR的減重效應是由甲硫氨酸和/或（半）胱氨酸主導，對小鼠回補了各類含硫氨基酸相關代謝物，如葉酸類物質、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜堿、N-乙酰-D-半胱氨酸、谷胱甘肽、H?S、輔酶A和牛磺酸，均未能恢復體重和脂肪含量；而只有補充（半）胱氨酸或N-乙酰-L-半胱氨酸才可完全逆轉SAAR引發的減重效應，恢復脂肪細胞大小并消除脂肪流失。這表明甲硫氨酸產生的（半）胱氨酸或者來自食物中的（半）胱氨酸才是調控減脂減重的關鍵代謝物。接著通過體外實驗添加不同濃度的（半）胱氨酸孵育脂肪細胞，進一步驗證了（半）胱氨酸缺失，將直接抑制脂肪細胞的脂質合成，且該效應獨立于鐵死亡和氧化還原穩態。
最后研究團隊將以上結果拓展到臨床糖尿病探究中，發現糖尿病患者血漿中的（半）胱氨酸水平與體重指數和總甘油三酯水平呈現出顯著的正相關，進一步凸顯出（半）胱氨酸是肥胖癥的潛在調節因子。
綜上，本研究揭示了SAAR飲食在不影響食欲和運動狀態下通過調節全身葡萄糖，氨基酸和脂質代謝的平衡，實現快速減重，從而改善代謝健康（圖1），這與近期Nature?期刊Evgeny Nudler團隊和Nature Metabolism期刊上Vishwa Deep Dixit團隊的報道結果遙相呼應，為解決肥胖問題的精準營養干預提供了新的思路和治療靶點。然而SAAs限制對人類健康的益處或潛在的危害尚未得到完全挖掘，仍需要更多研究驗證其分子機制并挖掘其在臨床上的潛在應用價值。
中國科學院上海營養與健康研究所楊立峰研究員、陶用珍副研究員和中國醫學科學院王琳研究員為本論文的共同通訊作者。中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生辛晨浩、蔡明成、賈千禧為本論文的共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國醫學科學院非營利性中央研究院基金、國家重點實驗室專項資金、北京市自然科學基金的資助。同時也得到了上海長征醫院李圣賢主任，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究員、丁秋蓉研究員、周章森研究員以及所級公共技術中心的幫助和支持。
文章鏈接：
https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf009
圖1：SAAR飲食對小鼠體重及碳水化合物-脂質穩態的影響
圖2：被選為當期封面文章
官方微信
