中國科學院上海營養與健康研究所李于研究組發現絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PPP6C在小鼠和人類代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）中具有重要調節作用。該研究首次揭示，肝細胞中的PPP6C通過響應成纖維細胞生長因子21（FGF21）/βKlotho信號通路，顯著改善纖維化與MASH的疾病進程。這一發現為深入探索FGF21在臨床治療MASH中的分子機制，以及FGF21激動劑作為新興療法的潛力，提供了堅實的理論依據和研究基礎。2月10日，相關研究成果在線發表于肝病學領域權威期刊Journal of Hepatology。
代謝功能障礙相關脂肪肝炎目前已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，顯著增加肝硬化和肝細胞癌的發病風險。FGF21激動劑在治療MASH方面的潛力巨大，隨著臨床研究的深入，其有望成為治療代謝功能障礙相關脂肪肝炎的首選藥物。盡管FGF21類似物在多項臨床試驗中表現出良好的耐受性和顯著療效，但FGF21改善和治療MASH分子機制仍不明確。
為闡明FGF21是否通過自分泌的方式調控MASH進展，研究團隊首先構建了FGF21的輔受體βKlotho肝細胞特異性敲除小鼠模型。通過構建飲食誘導MASH模型，并結合FGF21重組蛋白與FGF21類似物B1344皮下注射干預，研究發現肝細胞βKlotho敲除顯著阻斷FGF21對MASH的改善作用，證實FGF21通過肝細胞表面FGFR/βKlotho受體復合物介導的自分泌信號通路改善MASH進程。
為深入解析FGF21調控MASH的分子機制，研究人員采用蛋白質相互作用質譜篩選技術，首次鑒定出蛋白磷酸酶PPP6C能夠直接與βKlotho結合，并能響應FGF21信號。研究發現肝細胞PPP6C缺失不僅顯著加劇MASH進展，而且阻斷了FGF21對MASH的治療效果，提示PPP6C在FGF21信號通路中發揮重要作用。
在分子機制層面，FGF21/βKlotho信號通路通過激活PPP6C磷酸酶活性，促進其與結節性硬化復合物2（TSC2）形成復合物，進而抑制TSC2在Ser939/Thr1462位點的磷酸化，最終下調mTORC1信號通路活性。這一調控過程促使轉錄因子TFE3和Lipin1發生核轉位，最終實現抑制脂質合成相關基因表達、促進脂肪酸氧化基因轉錄的雙重調控。
值得注意的是，在臨床患者和小鼠MASH肝臟組織中PPP6C表達水平顯著下降，表明PPP6C及其介導的TSC2去磷酸化修飾可能在小鼠及人的MASH發病過程中均發揮重要作用。
本研究發現FGF21通過肝細胞FGFR/βKlotho介導的自分泌信號通路顯著增強PPP6C活性。FGF21的藥理學作用主要通過βKlotho與PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介導的肝細胞TSC2去磷酸化來有效抑制MASH病理進展。這一重要發現提示，通過靶向PPP6C活性，可能為肝纖維化和MASH的治療提供新的策略和潛在治療靶點。
中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員為本論文通訊作者，博士研究生劉正帥、魏雙與博士后蔣洋為本論文共同第一作者。該研究得到香港大學徐愛民教授、美國得克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心臧夢維教授、天士力醫藥集團股份有限公司李劍博士、國科大杭州高等研究院林旭教授、西南醫科大學附屬醫院徐勇教授、付文廣教授等的支持和幫助。該研究得到國家自然科學基金委、國家科技部重點研發計劃、上海市市級重大專項、代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題的資助，同時得到中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心的支持。
研究論文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00079-0/fulltext
FGF21激活PPP6C治療肝纖維化與代謝功能障礙相關脂肪性肝炎
FGF21通過肝細胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。具體而言，FGF21/βKlotho激活PPP6C磷酸酶活性，招募并介導TSC2在Ser939/Thr1462位點的去磷酸化，抑制mTORC1活性并促進轉錄因子TFE3/Lipin1核轉位。該發現為FGF21激動劑作為新興的治療方案奠定了重要理論基礎，通過靶向調控PPP6C活性可能為MASH的臨床治療提供新策略。
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