2024年12月29日，中國科學院上海營養與健康研究所Andrew Teschendorff研究組在學術期刊Aging發表了題為“Cell-type specific epigenetic clocks to quantify biological age at cell-type resolution”的封面文章。該研究利用表觀遺傳時鐘量化單一細胞類型的生物衰老，并為構建更有意義的分子時鐘指引了方向。
表觀遺傳時鐘是用于測量實際年齡和生物年齡的一種機器學習預測器，在許多科研領域得到廣泛應用，可用于監測健康衰老或檢驗抗衰老干預措施在人體和動物模型中的功效。然而，表觀遺傳時鐘的構建和解讀的一大挑戰，是復雜組織中潛在的細胞類型異質性，因為這些組織的細胞類型組成會隨著年齡發生變化。當前的表觀遺傳時鐘是由兩個過程組成的復合體：一個“外在”過程捕捉細胞類型組成的年齡相關變化，另一個“內在”過程捕捉發生在單個細胞類型中的年齡相關表觀遺傳（DNA 甲基化）變化。目前尚不清楚表觀遺傳時鐘的準確性，有多少歸因于這些不同的外在和內在衰老過程。此外，如何將“內在”過程量化為單個細胞類型的衰老過程也尚不清楚。因此，有待提出一種在細胞類型分辨率上量化生物衰老的方法。
研究團隊利用大量的血液和腦組織 DNA 甲基化數據集，展示表觀遺傳時鐘在血液中高達 39%的準確性是受na?ve?T細胞和其他免疫細胞比例的潛在變化所驅動。而在腦組織中，這一“外在”過程的占比要低得多（12%），主要由神經元亞群的變化所驅動。Andrew Teschendorff研究員表示：“人們很長時間以來一直知道血液的衰老與na?ve?T細胞比例的變化有關，我們的工作現已量化了這種外在過程對表觀遺傳時鐘準確性的貢獻。這些貢獻，目前只是下限，隨著我們逐漸掌握更好的方法，以更高的細胞分辨率量化細胞類型比例，這個貢獻值可能會上升。”
研究團隊開發了一種在細胞類型分辨率上量化生物衰老的統計方法，構建了兩種組織類型（大腦和肝臟）的細胞類型特異性 DNA 甲基化時鐘，證明了與Horvath鐘等泛組織鐘相比，神經元和肝細胞特異性時鐘在純化的神經元和肝細胞中能更準確地預測實際年齡。與組織特異性或泛組織時鐘相比，這些細胞類型特異性表觀遺傳時鐘能更好地估計生物年齡。研究團隊發現膠質細胞特異性時鐘在阿爾茨海默病患者的顳葉中顯示出特別顯著的年齡加速，這強化了膠質細胞中的表觀遺傳學變化可能是神經退行性疾病的重要影響因素的觀點。與之一致的是，近期發表的DamAge 時鐘，其CpG 可能與促進不良健康結果有因果關系，研究團隊的神經元和膠質細胞特異性時鐘中，?CpG 與構成 DamAge 時鐘的 CpG 顯著重疊。正如文章通訊作者Andrew Teschendorff所說：“神經元和膠質細胞特異性時鐘中的 CpG ，能被關聯到已被證實與神經退行性疾病有因果關系的基因，表明我們正在朝著構建更有意義的分子時鐘的正確方向邁進。”接下來，研究團隊將進一步探索年齡相關表觀遺傳變化與神經退行性疾病之間的因果關系。
中國科學院上海營養與健康研究所博士生童惠格和郭曉龍為文章的共同第一作者，Andrew Teschendorff研究員為通訊作者。該工作獲得國家自然科學基金委員會和中國科學院的資助。文中分析的數據集來自公開數據庫。
原文鏈接：https://doi.org/10.18632/aging.206184
圖：表觀遺傳時鐘是一個復合物，它反映了兩種衰老過程，一個是細胞組成與年齡相關的變化（“外在的”），另一個是單一細胞類型內與年齡相關的DNA甲基化變化（“內在的”）。這些變化可能在不同細胞類型之間有所不同，因此構建特定細胞類型的表觀遺傳時鐘至關重要。研究團隊對大腦和血液中衰老的內在過程進行了量化。在血液中，外在過程的影響要大得多，這是由于免疫細胞組成與年齡變化顯著相關。通過比較阿爾茨海默病患者前額葉和顳葉的表觀遺傳時鐘估計值與對照組的估計值，研究團隊發現在阿爾茨海默病患者中，膠質細胞和神經元時鐘會發生加速，而Horvath和其他非細胞類型特異的時鐘則沒有發生加速，膠質細胞時鐘在阿爾茨海默病患者中顯示出最顯著的年齡加速。
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