中國科學院上海營養與健康研究所聯合天津科技大學、西南醫科大學附屬醫院和四川省古藺郎酒廠有限公司，首次發現小分子化合物乳酸乙酯（蒸餾酒中含量較高的非乙醇物質）通過抑制酒精誘導的肝臟脂質合成，進而改善酒精相關性肝病（Alcohol-associated Liver Disease，ALD)發生發展的作用與機制，為探索臨床酒精相關性肝病的防治提供了新思路。相關研究成果于2024年12月11日在國際學術期刊Advanced Science在線發表。
過量飲酒導致肝臟脂質合成異常激活，加速酒精相關性肝病的進展。目前酒精相關性肝病的臨床治療手段十分有限，尚無美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準的有效治療藥物。酒精相關性肝病的嚴重程度在很大程度上取決于酒精攝入量。相較于葡萄酒、啤酒以及其他多種酒精飲料，蒸餾酒由于其含有更高的酒精濃度，往往會導致飲酒者酒精的攝入量相應增多，從而增加酒精相關性肝病的發病風險。
酒精飲料是由水、乙醇以及非乙醇物質組成的復雜混合物。蒸餾酒由于生產過程中特殊的原料種類、發酵工藝與陳釀過程產生了豐富的非乙醇物質，如：酯類、酸類、高級醇類和醛類物質。這些非乙醇物質決定了酒精飲料獨特的品質、口感、風味和典型性。但是，酒精飲料中的非乙醇物質對酒精相關性肝病發病的影響知之甚少。
研究人員首先對世界五種典型蒸餾酒，包括威士忌、白蘭地、白酒、朗姆酒和伏特加，進行氣相與液相色譜分析，在發現的40種非乙醇物質中，將其中13種含量較高的化合物定義為蒸餾酒的代表性非乙醇物質。隨后利用與人類酒精相關性肝病病理特征相似的慢性酒精喂養加急性酒精灌胃的小鼠模型（Gao-Binge Model），分別將這13種蒸餾酒的代表性非乙醇物質添加至含有酒精的飼料中，探究其對酒精相關性肝病的影響。有意思的是，在這些化合物中，乳酸乙酯展現出了顯著緩解酒精誘導的肝臟脂質沉積、炎癥和慢加急性酒精性肝損傷的效果，并且乳酸乙酯對小鼠酒精相關性肝病的改善作用具有劑量依賴效應。
為進一步探究乳酸乙酯在改善酒精相關性肝病中的作用機制，研究人員通過RNA-seq、蛋白免疫印記及肝臟病理染色鑒定等方法，發現乳酸乙酯通過激活去乙酰化酶SIRT1促進肝細胞中成纖維細胞生長因子21（FGF21）的表達和分泌，而SIRT1抑制劑處理阻斷了乳酸乙酯對FGF21的誘導作用。此外，研究人員利用FGF21肝細胞特異性敲除小鼠，發現FGF21肝細胞特異性敲除阻斷了乳酸乙酯對酒精誘導的小鼠肝臟脂質合成、脂質沉積、炎癥以及肝損傷的抑制作用。該研究揭示了乳酸乙酯通過SIRT1促進FGF21的表達和分泌，抑制酒精誘導的肝臟脂質合成，進而改善酒精相關性肝病的分子機制。
此外，作為一種食源性小分子化合物，乳酸乙酯廣泛存在于發酵食品中，如食醋、面包和香腸等，同時可作為香料物質添加在食品中。本研究揭示，食源性小分子化合物乳酸乙酯及對其經過修飾或結構改造的衍生物，可能為臨床酒精相關性肝病的防治提供新策略。
中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員，天津科技大學張翠英教授，西南醫科大學附屬醫院萬沁教授，四川省古藺郎酒廠有限公司張亞東高級工程師為本論文通訊作者。李于和張翠英研究組聯合培養博士研究生蔣洋，中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生魏雙為本論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委、國家科技部重點研發計劃、上海市市級重大專項、代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題、中國酒業協會課題、四川省古藺郎酒廠有限公司等項目的資助，同時得到中國科學院上海營養與健康研究所營養工程實驗室營養功能食品部與所級公共技術中心的支持。
研究論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516
圖：乳酸乙酯通過激活FGF21改善慢加急性酒精性肝損傷與酒精相關性肝病
乳酸乙酯通過激活肝臟FGF21的合成和分泌，從而改善酒精誘導的肝臟脂質沉積、炎癥以及慢加急性酒精性肝損傷。基于食源性小分子化合物乳酸乙酯的藥物開發可能為靶向脂質合成防治酒精相關性肝病提供新策略。
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