11月3日，中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥團隊、華大基因智惠醫學研究院吳逵團隊和上海交通大學附屬仁濟醫院曹暉團隊在Nature Communications在線發表了題為Genomic and Transcriptomic Landscape of Human Gastrointestinal Stromal Tumors的研究論文。該研究提供了胃腸間質瘤基因組和轉錄組全景圖，提出了基于多組學的分子分型，鑒定出新型抑癌基因YLPM1, 為GIST的發病機制和精準治療提供了新的視角和策略。
原發于間葉組織的惡性腫瘤統稱為肉瘤，肉瘤有至少70種病理類型。盡管胃腸間質瘤（GIST）是最常見的肉瘤，癌癥基因組圖譜（TCGA）肉瘤專項并沒有包含GIST。臨床上GIST惡性程度差異大，如有的小GIST呈“惰性”，長期不會進展，而有的GIST進展快，易轉移。前期GIST遺傳學研究已經鑒定出一些驅動基因，如DMD、DEPDC5、MAX和SETD2等，但是GIST系統性的基因組和轉錄組圖譜尚無報道。
研究納入了通過DNA/RNA、病理和二代測序質控的來自105位患者的117例GIST，發現GIST腫瘤突變負荷低，但存在廣泛的拷貝數變異，并且隨著惡性程度增高，遺傳學變異增加。染色體碎裂（chromothripsis）和突變陣雨（kataegis）等復雜遺傳學變異富集于原發高危和轉移GIST。研究進一步鑒定出新型抑癌基因YLPM1,并證明YLPM1失活通過增強氧化磷酸化促進GIST生長和進展。利用來自同一病人不同轉移灶和原發/轉移配對腫瘤，證明轉移GIST具有復雜的遺傳學異質性。最后，作者整合轉錄組、基因組和拷貝數組數據提出了新的分子分型，四種分子亞型具有不同的基因組、表達譜、免疫學以及臨床特性，提出并驗證了亞型特異性治療策略，指出C1亞型單純手術切除病人即可長期獲益，C2亞型（小腸間質瘤）而不是C3亞型（胃間質瘤）有望獲益于免疫治療，C3亞型（免疫荒漠型）適合KIT抑制劑和CDK4/6抑制劑的聯合治療，C4亞型將獲益于PDGFRA的分子靶向治療。
中國科學院上海營養與健康研究所博士畢業生謝飛飛、蘆曉晶和劉曉筱，華大基因智惠醫學研究院羅淑貞、劉棟兵，上海交通大學附屬仁濟醫院汪明為該論文的共同第一作者，王躍祥、吳逵、曹暉和王思敏為論文的共同通訊作者，該工作還受到上海交通大學附屬仁濟醫院病理科沈艷瑩博士、湯道強博士，中國科學院上海營養與健康研究所黃濤研究員、嘉興第一醫院何屹教授和河南科技大學李可博士的支持和幫助。此項成果得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃專項、上海市科委重點項目和國家資助博士后計劃的支持，也得到了營養與健康所所級公共技術中心分析測試技術平臺、實驗動物技術平臺的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1
圖：胃腸間質瘤基因組和轉錄組圖譜，新型分子分型及干預策略
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