9月30日，國際期刊Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組題為“MLKL-mediated endothelial necroptosis drives vascular damage and mortality in systemic inflammatory response syndrome”的最新研究成果。該研究揭示了在全身炎癥反應綜合征（SIRS）的病理進程中，血管內皮細胞（ECs）的程序性壞死介導了血管內皮完整性的破壞及血管損傷，最終誘導了多器官衰竭及個體死亡，為SIRS患者的治療提供了新的藥物靶標及理論依據。
細胞因子的過度分泌會引發(fā)危及生命的全身炎癥反應綜合征，也表現為敗血癥或細胞因子風暴。全球每年有近5000萬SIRS患者，且因SIRS死亡的人數居高不下。在2019冠狀病毒大流行期間，過度的細胞因子風暴也是導致重癥患者死亡的關鍵因素之一。盡管已進行長達30多年的研究，SIRS誘導多器官功能障礙綜合征（MODS）并最終導致死亡的機制仍未明確，至今尚無單一療法能夠有效拯救SIRS患者的生命。因此，深入解析SIRS的病理機制尤為迫切。雖然凝血功能障礙和細胞程序性壞死已被認為是SIRS病理進程中的關鍵因素，但兩者之間的相互作用機制以及具體發(fā)生細胞程序性壞死的細胞類型仍不清楚。
研究人員利用活體顯微鏡的可視化分析等系列實驗證明抗凝血肝素和非抗凝血肝素(NAH)預處理都可以保護小鼠免受TNF-α誘導的SIRS致死。此外，在TNF-α誘導的SIRS中，細胞程序性壞死關鍵蛋白MLKL或RIPK3的缺失使得凝血減少和死亡率降低，RIPK3激酶區(qū)域突變鼠Ripk3Δ/Δ和RHIM結構域突變鼠Ripk3V448P/V448P對于TNF-α誘導的低溫癥和致死亦具有顯著抵抗效果。這表明在SIRS相關致死進程中，細胞程序性壞死在凝血上游發(fā)揮重要作用。此外，利用遺傳譜系追蹤小鼠模型(Tie2-Cre;Rosa26-tdT)，研究人員通過追蹤內皮細胞揭示了內皮細胞壞死是TNF-α誘導SIRS模型中小鼠血管損傷的關鍵因素，并進一步通過構建內皮細胞Mlkl特異性敲除小鼠Mlklflox/flox;Tie2-Cre，發(fā)現通過阻斷內皮細胞程序性壞死，能夠有效保護血管內皮的完整性，從而對TNF-α誘導的SIRS低溫癥和致死有顯著改善，闡明內皮細胞程序性壞死導致SIRS疾病中血管損傷和個體死亡的關鍵病理機制。
綜上所述，該研究通過雙光子顯微鏡活體成像及構建多種遺傳小鼠模型，揭示了內皮細胞RIPK3-MLKL信號軸介導的細胞程序性壞死破壞血管內皮的完整性，促進了血管損傷并進一步介導凝血功能障礙和多器官衰竭的發(fā)生，最終導致SIRS患者死亡的病理機制。這些結果提示靶向血管內皮細胞程序性壞死治療SIRS患者的策略具有重要的潛在臨床應用價值。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后吳小霞為該論文的第一作者，章海兵研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所王靜，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心孫麗明研究員，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科羅艷教授，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、李虹研究員等的大力支持。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金項目等的資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺、實驗動物技術平臺的支持。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39349742/
血管內皮細胞壞死在SIRS誘導多器官衰竭及個體死亡中的關鍵作用
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