7月31日，國際學術期刊Cardiovascular Research在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究員與海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）王志農教授合作的研究論文"CircCHSY1 protects hearts against ischemia/reperfusion injury by enhancing heme oxygenase 1 expression via miR-24-3p"。該研究揭示了環狀RNA（circRNA）circCHSY1在心肌缺血/再灌注（I/R）損傷中的保護作用及其調控線粒體的機制，為開發心肌缺血保護的新策略提供了實驗室依據。
心血管疾病是疾病致死的首要原因，其中缺血性心臟病最為致命。及時有效地恢復閉塞血管的再灌注是挽救缺血心肌的必需步驟，然而該過程會引起額外的心肌損害，被稱為心肌I/R損傷，臨床對此缺乏有效的干預手段。因此，發現新的抵抗心肌I/R損傷的調控者和調控機制具有重大的科學意義和臨床需求。CircRNAs是一類擁有環形閉合特殊結構的RNA，其在人類多種生理病理過程中扮演重要的角色。隨著技術的發展，目前已注釋并鑒定了大量circRNAs，但人們對于調控心肌I/R損傷的circRNAs和其作用機制的了解仍非常有限。心肌I/R損傷過程中，心肌細胞線粒體狀態對細胞的生死存亡起著決定性作用，因此維持線粒體穩態是有效保護心肌抵抗I/R損傷的關鍵環節。然而，circRNA是否調控心肌細胞線粒體進而對抗心肌I/R損傷尚未被清楚揭示。
研究人員在前期RNA-seq篩選基礎上，發現circRNA—circCHSY1在心肌I/R損傷過程中上調；進一步上調可以顯著對抗小鼠心肌I/R損傷和氧糖剝奪/復灌（OGD/R）導致的大鼠心肌細胞損傷，同時伴隨心肌細胞線粒體穩態的維持。通過結合生信分析與分子生物學和細胞生物學實驗，研究人員篩選到circCHSY1的結合靶點miR-24-3p及其下游血紅素氧合酶（HO1），并發現circCHSY1提升線粒體調控蛋白HO1水平，從而維持損傷心肌細胞的線粒體穩態，保護心肌細胞；而miR-24-3p可以取消circCHSY1對心肌細胞和線粒體保護作用及其對HO1水平的調控。研究人員在人胚胎干細胞分化的心肌細胞OGD/R模型中，驗證了circCHSY1的保護作用。
綜上，該研究揭示了一種新的心肌保護性分子circCHSY1和其作用機制。在心肌I/R過程中較高水平的circCHSY1通過與miR-24-3p作用提升HO1的蛋白水平，進而恢復心肌細胞的線粒體穩態，從而發揮保護作用。該發現不僅豐富了對circRNA在心肌I/R損傷中重要性的認識，還揭示了心肌細胞調控HO1的新途徑。
中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究員、海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）王志農教授為本論文共同通訊作者，營養與健康所博士后譚吉良與長征醫院博士閔捷為本論文共同第一作者。該研究得到了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心陳玲玲研究員、復旦大學腫瘤醫院黃勝林教授以及中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺、實驗動物技術平臺的支持。該研究獲得國家自然科學基金的資助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/cardiovascres/article-lookup/doi/10.1093/cvr/cvae162
圖：circCHSY1對心肌缺血/再灌損傷的修復作用
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